Вначале игра предложит пользователю создать внешность персонажа, определить начальные характеристики через диалог с представителем VaultTec.
Сюжет Fallout 4 стартует утром в субботу, в квартире обычный американской семьи. Ничто не предвещало катастрофы, как вскоре взвыла сирена. Семья пытается скрыться в убежище, но не успевает… Ядерный взрыв застигает героя около Убежища 111. Он сильно потрёпан, но жив. Только через 200 лет он оставляет свой дом и оправляется на исследование окрестностей Бостона. Что герой делал эти 200 лет, разработчики оставили без объяснений. По сообщениям одного из главных продюсеров Bethesda, мир Fallout 4 является самым огромным и детализированным среди всех игровых миров, сделанных его студией.
В Fallout 4 собака станет преданным союзником героя и будет помогать ему в сражениях, а также приносить предметы. Для взаимодействия с собакой игрок сможет использовать команды. Боевая система игры схожа с Fallout 3. В Fallout 4 введена новая система диалогов — она стала более динамичной. Во время диалога герой сможет покинуть собеседника или начать с ним сражаться.
В новой игре значительно расширено поле для творчества. Игрок сможет создавать новые предметы экипировки, строить дома, планировать комнаты и обустраивать их предметами интерьера, опять же созданными им самим. Между домами и окружающим миром предусмотрено взаимодействие: иногда на них будут нападать разбойники, а также к ним будут подходить жители и странствующие торговцы. В Fallout 4 бескрайние возможности для изменения предметов — вы сможете сделать дверь из консервных банок и заставить снайперскую винтовку стрелять детскими игрушками. Это нововведение направлено на исключение из игры лишнего хлама, делая полезным каждую вещь.
Развивать своего героя игроку предложат посредством системы S.P.E.C.I.A.L. Единожды игрок распределит очки между семью характеристиками своего персонажа — силой, восприятием, выносливостью, харизмой, удачей, ловкостью и интеллектом, а в дальнейшем будет улучшать его возможности по взаимодействию с окружающей средой и её населением.